近期，暨南大学粤港澳中枢神经再生研究院吴政研究员和陈功教授团队在Molecular Therapy-M&C发表题为“High-titer AAV disrupts cerebrovascular integrity and induces lymphocyte infiltration in adult mouse brain” 的文章，首次揭示了脑内注射高滴度AAV病毒可以破坏成年小鼠的血脑屏障、诱发淋巴细胞浸润并导致神经毒性作用。11月16日(周四)14:00，派真生物【与SCI一作对话】系列直播特别邀请到吴政研究员为大家就该篇论文分享“高滴度AAV对中枢神经系统毒副作用的背后机制”，欢迎大家来直播间交流学习!
扫码报名观看直播
课程要点速览
研究背景
AAV病毒载体在基因治疗领域的应用与风险并存
研究方法
通过RNA转录组测序，分析高滴度AAV对中枢神经系统基因表达的影响，结合免疫荧光染色、双光子活体成像和药理学等技术手段揭示高滴度AAV中枢毒副作用的生物学机制。
研究结果
高滴度AAV破坏血脑屏障，导致免疫细胞的中枢浸润，进而引发神经毒性作用。
答疑环节
常见问题解答
本期文献分享
文献标题
High-titer AAV disrupts cerebrovascular integrity and induces lymphocyte infiltration in adult mouse brain
主要研究结果
研究人员通过转录组学分析和免疫组化检测，发现高滴度AAV的大脑内注射会导致大量外周免疫细胞浸润到脑实质，提示高滴度AAV可能破坏了血脑屏障的完整性;通过将染料注射到小鼠血液循环系统中，发现高剂量AAV造成染料大量泄漏到大脑实质中，提示血脑屏障通透性大大增加;通过双光子活体成像技术同样发现高滴度AAV造成大量的染料泄漏到大脑实质中，揭示了高滴度AAV不仅损伤脑血管成分，也造成血脑屏障功能上的破坏。
图1：通过血管染料和双光子活体成像揭示高滴度AAV造成小鼠大脑血脑屏障破坏
为了减轻高滴度AAV对大脑神经的毒副作用，研究者通过免疫抑制干预的手段，成功地减轻了注射部位附件神经元的丢失。上述结果提示，高滴度AAV脑内注射会引起毒性免疫细胞浸润，从而杀伤注射部位的神经元，而免疫抑制干预手段可以显著改善高滴度AAV带来的神经毒性作用。
研究小结
总之，本研究提示在利用AAV作为基因递送载体时，一定要注意病毒滴度对中枢神经系统产生毒副作用的影响，将病毒滴度降到安全范围以内，以免破坏脑血管结构，进而导致免疫细胞浸润。
图2：文章总结结示意图
关于派真
作为一家专注于AAV 技术十余年，深耕基因治疗领域的CRO&CDMO，派真生物可提供从载体设计、构建到 AAV、慢病毒和 mRNA 服务的一站式解决方案。凭借深厚的技术实力、卓越的运营管理和高标准的服务交付，我们为全球客户提供一站式CMC解决方案，包括从早期概念验证、成药性评估到IIT、IND及BLA的各个阶段。
凭借我们独立知识产权的π-alphaTM 293 细胞AAV高产技术平台，我们能将AAV产量提高多至10倍，每批次产量可达1×10¹⁷vg，以满足多样化的商业化和临床项目需求。此外，我们定制化的mRNA和脂质纳米颗粒（LNP）产品及服务覆盖药物和疫苗开发的各个阶段，从研发到符合GMP的生产，提供端到端的一站式解决方案。
