研究概述
2025年5月3日，由英国牛津大学儿科系Laurent Servais教授团队在The Lancet期刊的“Correspondence”栏目发表了一篇题为“Gene therapy approval for Duchenne muscular dystrophy: a European perspective”的观点文章。该文章主要探讨了杜氏肌营养不良症（Duchenne muscular dystrophy, DMD）基因疗法delandistrogene moxeparvovec（商品名Elevidys）在美国FDA的加速审批过程及其在欧洲的潜在影响，分析了基因疗法在临床试验中的表现、长期疗效的不确定性以及其高成本和潜在风险对罕见病治疗预算的影响。
正文
基因治疗作为一种新兴的治疗方法，为一些曾经无法治愈的疾病带来了希望，其中包括杜氏肌营养不良症（Duchenne muscular dystrophy, DMD）。DMD是一种由DMD基因突变引起的进行性疾病，会导致患者早期丧失行走能力并过早死亡。由于抗肌萎缩蛋白（dystrophin）的互补DNA超出了当前病毒载体的容量，因此开发了微型抗肌萎缩蛋白（microdystrophin）转基因。微型抗肌萎缩蛋白基因转移在动物模型中显著改变了疾病进程。
美国食品药品监督管理局（FDA）的加速审批计划允许基于合理验证的替代终点（该终点能够预测临床获益）更早地批准用于治疗严重疾病且具有未满足需求的药物。2023年6月，美国FDA基于一项2期临床试验（NCT03769116）中4至7岁患者的转基因表达数据，授予了rAAVrh74微型抗肌萎缩蛋白基因疗法delandistrogene moxeparvovec（商品名Elevidys）加速审批，用于4至5岁能够行走的DMD患者。
然而，该试验的功能终点（北星行走能力评估[North Star Ambulatory Assessment, NSAA]评分）并未显示出统计学上的显著差异。事后分析表明，4至5岁的患者可能受益，但由于总体结果不显著，美国FDA的统计学家建议谨慎对待。因此，需要一项确认性试验来证明其临床获益，以获得完全批准。
随后进行的3期临床试验（NCT05096221）尽管显示出强大的转基因表达，但其主要终点（NSAA评分）仍未达到统计学显著性。在提交补充生物制品许可申请以期获得4岁以上DMD患者的传统批准后，美国FDA的临床评估办公室、治疗产品办公室以及生物统计与药物安全办公室的生物统计学部门发出了完全回应建议，拒绝了该申请。
然而，2024年6月，生物制品评估与研究中心主任推翻了这一拒绝决定，理由是尽管美国FDA统计学家认为次要终点难以解释，但次要终点与微型抗肌萎缩蛋白表达之间存在相关性。因此，delandistrogene moxeparvovec最终获得了4岁以上能够行走患者的完全批准，尽管其与安慰剂相比的疗效尚未得到证实。
类似地，另一项涉及不同微型抗肌萎缩蛋白构建体的3期腺相关病毒（AAV）基因治疗试验（NCT04281485）也未显示出临床疗效，尽管治疗组患者的微型抗肌萎缩蛋白表达高达85%，而安慰剂组患者仅为6%（在测量背景噪声范围内）。
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这两项3期试验均使用NSAA评分作为主要疗效终点。NSAA是一种经过验证的功能性测量指标，其中2分或3分的变化具有临床意义。在4至7岁的4名患者中进行的delandistrogene moxeparvovec的非对照1期试验报告称，患者的功能评分最多提高了8分。然而，DMD的疾病进展差异很大，有些男孩在6岁或更大年龄时仍在获得功能，而另一些男孩则停滞不前或出现功能下降，这使得在48周的试验中评估微型抗肌萎缩蛋白对疾病进展的延缓变得复杂。在3期试验中，尽管转基因表达显著（34.2%对比0.0%），但NSAA的最小二乘均值差异仅为0.65分（p=0.2441）。次要终点在数值上倾向于治疗组优于安慰剂组，但由于1型错误的限制，未能达到统计学显著性。
delandistrogene moxeparvovec的长期疗效目前尚不清楚。非整合型病毒载体（如AAV）通常作为染色体外的游离体存在，通常会在细胞分裂过程中丢失。在脊髓性肌肉萎缩症中，目标神经细胞是终末分化的，因此在使用onasemnogene abeparvovec时，其效果的持续时间看起来很有希望。然而，需要注意的是，这种效果不能直接推断到DMD治疗中。
相比之下，DMD的肌纤维在损伤后可以通过干细胞进入细胞周期来实现再生。如果没有完全功能的微型抗肌萎缩蛋白，运动引起的损伤和营养不良过程将继续存在，由于肌肉的更新，转基因的数量预计将减少，这使得长期转基因表达变得不可预测。此外，针对rAAVrh74的免疫反应会阻止患者再次接受delandistrogene moxeparvovec治疗，并限制患者未来接受其他基于AAV的疗法的机会。
Delandistrogene moxeparvovec的短期副作用（如恶心、呕吐和食欲减退）是可以管理的，但它还存在显著的急性肝损伤风险，需要进行免疫抑制治疗。2025年3月，一名患者在接受输注后2个月死于急性肝衰竭。在脊髓性肌肉萎缩症的基因治疗经验表明，一些在临床试验中未被观察到的罕见但严重的不良事件可能会在实际应用中出现。
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在美国FDA批准后，巴林、巴西、以色列、科威特、阿曼、卡塔尔和阿拉伯联合酋长国的监管机构也批准了delandistrogene moxeparvovec，这引发了欧洲家庭的使用请求和多项众筹倡议。Delandistrogene moxeparvovec的定价为320万美元。使用这种风险-收益特征不确定的产品将对罕见病预算造成压力，从而转移其他选择和支持性治疗的资源。
美国FDA对delandistrogene moxeparvovec的批准引发了关于新型疗法标准的辩论，并对患者、DMD社区、监管标准和疗法开发产生了深远影响。尽管加速审批对于治疗像DMD这样的疾病至关重要，但罕见病疗法的标准必须保持在高水平。应集中精力研究高微型抗肌萎缩蛋白表达与缺乏统计学显著性功能改善之间的差异，无论是由于错过了治疗窗口、微型抗肌萎缩蛋白与全长抗肌萎缩蛋白之间的差异，还是试验设计问题。
目前尚不清楚谁将从欧盟或英国的delandistrogene moxeparvovec批准中受益。鉴于其高成本和一次性使用的性质，需要更多证据来评估其广泛影响，并证明其广泛采用的合理性。
利益冲突
AA-R透露，他是开发delandistrogene moxeparvovec的公司Sarepta的科学顾问委员会成员；该活动的报酬支付给莱顿大学医学中心（Leiden University Medical Center）。
EB曾接受过Biogen支付的讲课报酬，并且是罗氏（Roche）、Biogen、比利时联合化学公司（Union Chimique Belge）和PTC Therapeutics的顾问委员会成员。
LDW曾获得辉瑞（Pfizer）提供的研究资助；接受过KU Leuven代表Dyne Therapeutics研讨会的讲课报酬，以及代表Italfarmaco、罗氏、辉瑞、Dyne Therapeutics、Santhera Therapeutics、Entrada Therapeutics、Wave Lifesciences和Genethon担任顾问委员会角色的报酬；并获得辉瑞资助参加2024年世界肌肉学会（World Muscle Society），同时担任比利时儿科神经学会（Belgian Society of Paediatric Neurology）秘书。
AK曾获得罗氏、Biogen和瑞士肌肉疾病研究基金会（Fondation Suisse de Recherche sur les Maladies Musculaires）提供的研究资助；接受过其所在机构因代表Santhera、Italfarmaco、罗氏、诺华（Novartis）和Biogen进行讲座或顾问委员会活动而支付的报酬；她是瑞士儿科神经学会（Swiss Paediatric Neurology Society）副会长，以及罕见病网络Myosuisse的主席。
EN曾获得辉瑞支付给其所在机构的研究资助；接受过罗氏、BioMarin、Italfarmaco、Entrada、Edgewise、Solid和Avidity支付给其所在机构的咨询费；并接受过Sarepta支付给其所在机构的报酬。
LS曾获得罗氏和Sysnav支付给其所在机构的研究资助；接受过罗氏、Sarepta、辉瑞、Solid、PTC Therapeutics、Santhera、Dyne、Wave Life Sciences、Pepgen、Italfarmaco、Sysnav、Biomarin、Regenexbio和Myastana支付的个人咨询费；并曾参与Fibrogen的数据安全监测委员会。
其他所有作者均声明没有利益冲突。
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