长期使用抗精神病药是导致心肌损伤甚至心源性猝死的常见原因。抗精神病药物的心脏毒性常导致停药或治疗中断。目前，关于抗精神病药物引起心脏毒性的具体机制尚不完全清楚，需要进一步的研究来阐明。
图1 过表达Cb1r能诱导心脏细胞焦亡和促纤维化因子的表达
本篇文章AAV的导入方式：
| 实验动物 | Gsdmd−/− 或 Gsdmd-KO小鼠 |
| 血清型 | AAV9 |
| 注射方式 | 原位注射心脏左心室，3-5个位点 |
| 注射剂量 | 2×10^11 vg/只 |
| 检测时间 | 感染后6周 |
心力衰竭作为全球主要的死亡原因之一，与心肌细胞的更新能力有密切关系。在心肌梗死后，成人心脏的心肌细胞更新能力极低，导致心脏功能受损和病理性重构。Hippo信号通路是一个抑制性激酶级联反应，它在心肌梗塞后抑制心肌细胞的增殖和更新。猪的心血管系统与人类有重要的相似之处。
- AAV9递送Sav-shRNA（图2）在成年猪心肌细胞中诱导Hippo通路缺陷
- AAV9-Sav-shRNA基因疗法在正常的猪心脏中诱导心肌细胞增殖
- AAV9-Sav-shRNA在猪心肌梗死模型中改善了收缩功能
- AAV9-Sav-shRNA在猪心肌梗死模型中促进心肌细胞进入细胞周期和分裂
- AAV9-Sav-shRNA促进猪心脏中心肌细胞肌节的短暂解体
- AAV9-Sav-shRNA促进猪心脏在心肌梗死后的血管生成
图12 AAV9-Sav-shRNA载体结构和导入位点示意图
本篇文章AAV的导入方式：
| 实验动物 | 猪 |
| 血清型 | AAV9 |
| 注射方式 | 心肌原位注射，10-15个位点 |
| 注射剂量 | 3.4×10^11 vg/kg |
| 检测时间 | 感染后4周 |
钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶IIδ（CaMKIIδ）是心脏信号传导和功能的核心调节器。然而，CaMKIIδ的慢性过度激活会导致人类和小鼠的多种心脏疾病，包括缺血/再灌注（IR）损伤、心力衰竭、肥大和心律失常。CaMKIIδ调节域中的两个甲硫氨酸残基，Met281和Met282的氧化，可以阻止催化域与自抑制区域的结合，促进激酶的超激活，而将这些甲硫氨酸残基修改为其他氨基酸可以防止氧化和CaMKIIδ的过度激活，从而提供心脏保护。
实验设计和主要研究结果：
- 碱基编辑系统的设计和sgRNA的筛选
- 碱基编辑的特异性研究：在人类iPSCs中进行脱靶分析
- 对CaMKIIδ编辑的人类iPSC衍生心肌细胞进行功能分析
- 在缺血/再灌注（IR）小鼠模型体内编辑CaMKIIδ（图3）
- 体内碱基编辑的编辑效率及潜在脱靶位点分析
- CaMKIIδ体内编辑对心脏的保护作用及其长期效应机制研究
图3 体内CaMKIIδ碱基编辑改善了缺血/再灌注后的心脏功能
本篇文章AAV的导入方式：
| 实验动物 | 12周龄C57BL6小鼠 |
| 血清型 | AAV9 |
| 注射方式 | 心脏内注射，一次性注射30μL的剂量 |
| 注射剂量 | N- 和 C-term AAV9各注射7.5×10^11 vg/kg，共注射1.5×10^12 vg/kg |
| 检测时间 | 感染后2周 |
目前有多款基于AAV载体的心脏疾病基因治疗药物处于临床试验阶段（表1），适应症包括遗传性心肌病、心力衰竭和法布雷病等，主要的给药方式为静脉注射和冠状动脉注射。其中，临床试验进展较快的药物为Lexeo Therapeutics开发的LX2006。该药物已于2024年7月发布Ⅰ/Ⅱ临床试验结果。LX2006在基线左心室质量指数（LVMI）升高的FA心肌病患者中，LVMI在12个月时平均减少了11.4%，在18个月时减少了18.3%。在12个月时，大多数参与者的其他关键心脏状况指标，包括左心室壁厚度和肌钙蛋白I，持续得到改善，所有参与者的frataxin表达量在治疗后均高于基线。到目前为止，LX2006的耐受性良好，没有与治疗相关的严重不良事件4。
关于派真
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