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对话范晓虎、张超：CGT创新与国际化，向何处？

11 月 06 , 2024
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一个值得注意的事实是，国内已经批准了六款CAR-T疗法，跟美国市场情况齐平。放诸任何一个生物制药细分领域，这都属于少见的成就。

基因编辑、嵌合抗原受体技术、CRISPR-Cas系统等科学进步，正在推动CGT领域的蓬勃发展。而CGT的出现，不仅有望提高治疗效果，还可以拓宽治疗范围。因此，包括美国在内，CGT已然成为下一波制药创新浪潮的争抢高地。

但是，本土CGT产业化进程，仍面临不少挑战，例如商业支付问题。在出海的大背景下，CGT企业亦需要锚定自身的前进方向。

近期的第二届国际生物科技创新与投资大会上，同写意邀请到湾岛细胞创始人、CEO范晓虎，以及派真生物中国区总经理张超，共同接受同写意论坛发起人程增江的对话采访，从细胞疗法与基因疗法、Biotech与CDMO等不同维度，探讨CGT创新与国际化的路在何方。

1、基因药物的突破

程增江：国内上市的细胞疗法已经不少，但在基因治疗领域，除了20多年前获批的重组人p53腺病毒注液射之外，再没有产品出来。作为这个领域的从业者，张博士有没有感到失落？

张超：万事皆需岁月磨，基因治疗技术是一种颠覆性技术，其技术研究和产业化是不断修正和创新、推广和科普的过程，从而形成技术和经验的积累，让资本、大众接受。

十年磨一剑，行业大变样。比方说，派真生物2014年成立时，国内研究基因治疗的客户非常少，没有论坛、展会等行业主体会议。但今天再看，已经很不一样，临床研究项目、行业论坛、展会等应有尽有。

差不多2019年之后，得益于资本市场的积极推动，AAV基因治疗领域迅速崛起，百花齐放。目前，至少在临床阶段，中国有40多款AAV疗法进入临床，有的项目已经开发到后期。7月信念医药就递交了一款用于血友病B的基因治疗产品上市申请。

所以，我觉得国内厚积薄发的AAV基因治疗领域已处于突破的关键节点，不久将来有望实现零的突破。

 

程增江：站在基因治疗的角度，您怎么看待细胞治疗的优势和劣势？

张超：两种疗法各有千秋、相辅相成，它们属于两种不同的工具和技术，需要找到合适的应用场景，但殊途同归，两种疗法都是为了治愈疾病，恢复患者的健康，它们在疾病治疗领域互为补充，共同推动着医学科学的进步。

基因治疗的优势在于能够直接把需要的健康基因直接递送到体内，相较细胞治疗而言，省区了复杂的细胞生产过程，操作更为简便，可以降低一部分制造成本。

然而，基因治疗在精准递送和多基因异常或复杂细胞方面仍面临挑战，无法实现任意部位的精确送达，存在一定的局限性。这种情况，细胞治疗便成为了一个可行的替代方案，把患者血液细胞抽出分离和改造，然后再回输给患者，实现个性化定制。

 

程增江：业内有人说，基因治疗更像药物，而细胞治疗更像一种医疗技术。如果是药物，我们就可以通过制造优势，降低成本。但作为医疗技术，个性化的细胞疗法很难做到这一点。派真生物选择做基因治疗是否也有这样的考虑？

张超：基因治疗量产的经济优势确实存在。但现在，基因治疗存在其他的困境，比如说，有些疾病是不能够通过基因治疗彻底解决，单靠一个基因还是功能有限。这个时候，我们离不开像细胞治疗这样的技术。

所以，我还是觉得以终为始，我们需要解决什么问题，再去考虑用什么方法来实现。也许基因治疗没那么有效，细胞治疗也是一种工具。而且目前行业也在探索，开发通用型的CAR-T等疗法，在为降低成本做努力。

2、细胞疗法的落差

程增江：细胞治疗有这么几大难点，一是从个性化疗法到通用型疗法的开发，还没突破；第二，也因为个性化属性，上百万的售价很难降下来；最后就是治疗领域，还没发从血液瘤扩大到实体瘤。这些难题让投资人产生落差，范博士如何来去回应？

范晓虎：就像前面提到的，细胞治疗与传统的药物大相径庭。实际上，它最初就是医学界按照一种医疗技术的形式开发出来的，作为一个技术属性很强的治疗方法一开始就是一个频出奇迹的领域，大家都知道Emily Whitehead的故事，经过接受CAR-T细胞治疗已经实现了随访十几年证明的的临床治愈。

 

程增江：她是否属于一个疗效特别好的个例？

范晓虎：也并不是个例。不光是在白血病，其他在治疗多发性骨髓瘤，自身免疫性疾病等疾病治疗上业界开发的CAR-T疗法，都显示出很好的长期效果，特别是将原本化疗失败的、没其他希望的患者处境扭转过来。所以过去十多年，细胞疗法领域变得非常火热，涌入大量资金，包括以前不涉及这块的BMS、强生这些MNC都参与到CAR-T药物领域来了。

但现在浮现的问题是，不管是MNC还是Biotech，至今都没有一个是实现真正盈利的。业界把强生和传奇生物的合作的西达基奥仑赛当作标杆，目前两家公司在这个药物上也还没有扭亏为盈。可能需要更长时间的市场放量来取得投资回报。

过去很多人以为，进入细胞治疗的门槛很低，好像谁都可以做。我从来不觉得是这样。实际上细胞疗法成药门槛是非常高的，它本质上是一种涉及很多环节的个性化医疗技术，很复杂。类似CAR-T还有像TCR-T，TIL技术等开发的历史比CAR-T的时间还要久远，但现在成功走向商业化的项目还很少。除了开发过程的各种艰难险阻，成功上市了也因为高成本，低产能，也不一定能够商业化成功。比如几款基因治疗药物也是如此，因为定价太高被迫撤市也时有耳闻。

个体化生产必然的高成本的模式肯定不能维持长久。基因疗法之所那么贵，是因为它们的适应症普遍属于罕见病，如果像癌症这样的常见病有了更多的个体户药物上市，可能美国的医保和商保也承受不住，这些残酷的现实也在倒逼从事CGT行业的企业进行各种层面的创新。我相信作为极具社会价值和富含梦想的CGT行业一定会出现更好的下一代CGT疗法与解决方案，这也是我进行二次创业创立湾岛细胞的一个初衷。

总之，大家还有很长的路要走，这个领域不仅是门槛越来越高，而且竞争越来越激烈广泛。我们开发的新型CGT技术不只是在CGT里面竞争，还要去和双抗、多抗，ADC这些爆发性发展的新大分子药进行市场竞争。而通用型CAR-T、iPSc来源或在体CAR-T， CAR-NK等技术路线，这些创新也都面临各种各样问题和挑战，需要大家一起努力攻关。

最后谁能真的通过足够的底层创新解决大部分存在的行业痛点，可能才能Make the CAR-T great again。我自己都没法百分之百保证湾岛细胞一定能脱颖而出，又走出一条新路来。但我是抱着真正的兴趣，卸去所有背负的过往荣誉负担，平心静气地从头来做这个事业的，所以现阶段也不需要很多的资金支持，行业严冬中我也怕给投资人不能很快带来投资回报，互相成为心理负担，突破创新需要自由放松的心态，哈哈。 

 

程增江：有的公司靠BP融资，我听说，范博士连PPT都不需要，可能就是一顿饭的功夫，就把融资做下来？

范晓虎：我确实没有准备BP，也没有作PPT。其实包括传奇生物在IPO之前，我们几乎没有做过路演，就是金斯瑞生物内部给了一个三百万美金的资金承诺甚至还没有到账，我就凭兴趣投入到创建早期传奇生物团队中去了。我自己也真金白银投了一些钱，我觉得坚持两三年做临床前研发也足够了，后边强生合作一建立资金问题自然解决了，所以作为一个孤例，证实了我2014年就有的一个观点，就是在这个出奇迹的行业里，技术比资金重要，技术甚至比管理更重要！

当然后来我们建立起全球最大的CGT研发团队，将近400个研发人员。但对于初创公司，对于很多Biotech，一开始确实不需要那么多人。传奇生物的西达基奥仑赛的产品临床前设计和生产工艺定型，最初就是靠我仅仅带领6个员工就开发出来的，除了我之外甚至没有另一个博士学历的研发人员，大部分都是应届毕业生。

所以，做创新真的不在于人多，也不一定需要很多资金，有时候除了要看战略和机遇，还绝不能踩一个坑。在创立传奇生物很多年之前，90年代我就创业过一次，所以知道创业不容易，有很多暗礁险滩，知道怎样会把一个公司做死，这个很重要。

所以说起来，湾岛细胞算是我的第三次创业，大概也是最后一次。我准备重新出发从0做到1，或者做到2、3的工作，这次不一定自己坚持做到10。就是可能我不感兴趣耗费太多精力在商业化开发阶段，我还是专注在自己最擅长的领域做更多的技术平台和创新产品，主要通过与专业的MNC产业合作的发展模式来创造社会价值，也不会允许其他任何人来左右我自己的既定战略。

3、创新方式的抉择

程增江：对于创新成果，国内很多Biotech创始人都希望走向产业化。湾岛细胞只从0做到1，那后面怎么办？

范晓虎：后面就是摸着石头过河了。今天业界有很多创新模式，从IP授权到共同开发、还有时下流行的NewCo，不管哪种道路其核心都是利用我们国内的创新能力，做出真正具有全球有竞争力的产品和技术，再去结合资本一起分阶段和专业的企业合作分享国际市场。

难点就在于，你做的东西一定要是全球有差异化的，存在非常大的潜在社会价值和商业价值，能解决五年后未来的未被满足的临床需求。这些不能光靠自己说，还要全球临床专家将来的认可。无论是作me better还是first in class，能做到这些都是有机会的。

湾岛细胞后面的路怎么走，取决于我自己的创新战略，管线布局、技术平台的突破是否真有足够高的护城河，再评估有多少社会价值和市场想象力，再决定这个市场目标实现最好由谁来做，怎么分工协作。

 

程增江：这是一种创新方式，只做前面一段自己感兴趣的工作。张博士，从派真生物的角度，作为CDMO服务的客户中，我们所接触的创新模式还有哪些？

张超：AAV基因疗法兴于2019、2020年，近年来在医学界逐渐崭露头角，尤其在疑难杂症的治疗上展现出巨大潜力。早期，国内企业主要根据国外研究进展，通过更换AAV衣壳和适应症来进行模仿式或跟随式创新。资本寒冬以后，仅依赖模仿式创新或跟随式创新模式的企业在融资上遇到越来越多的困难，与此同时，那些持续投入开发原创核心技术的企业仍能持续获得资本的持续认可。譬如清华贾怡昌、暨南大学陈功教授将做了二三十年基础研究才发现的分子机制应用于基因治疗，开发出的基因治疗产品。

当前，AAV基因疗法的创新模式已经由模仿式或跟随式创新转向原创性创新。

 

程增江：基因治疗逐渐走向原始创新，那对于细胞治疗，范博士，您觉得有哪些方向是值得关注和努力的？

范晓虎：无论是做通用型产品、降低成本还是开发新靶点，很多方向都值得努力。

实际上很可能你不能只靠一个方面去创新，因为每一个技术都有它的长处和短板。大概率是，很多方面都要有突破创新，再结合到一起，在临床上证明，它既安全又有效，同时还没有产能瓶颈，成本比较低，还是硬碰硬直道超车来的，没有留很多弯道和短板给别人超越，并真正能够解决未来市场5-10年的临床需求满足问题。

跟十年前相比，现在的竞争格局已经发生很大变化。几乎所有的靶点都有很多的公司布局，所有的平台都有很多的公司在努力。而且，创新水平也越来越高，竞争越来越激烈。困难和挑战都是很大的。

但是，从科学家的角度，我觉得有困难、有挑战才有意思。

我们应该不怕畏惧技术上的难，甚至就怕它太简单，让很多人以为轻易就可以做成，最后还内卷的一塌糊涂。实际上很多事情并不是这样的。

 

关于派真

作为一家专注于AAV 技术十余年，深耕基因治疗领域的CRO&CDMO，派真生物可提供从载体设计、构建到 AAV、慢病毒和 mRNA 服务的一站式解决方案。凭借深厚的技术实力、卓越的运营管理和高标准的服务交付，我们为全球客户提供一站式CMC解决方案，包括从早期概念验证、成药性评估到IIT、IND及BLA的各个阶段。

 

凭借我们独立知识产权的π-alphaTM 293 细胞AAV高产技术平台，我们能将AAV产量提高多至10倍，每批次产量可达1×10¹⁷vg，以满足多样化的商业化和临床项目需求。此外，我们定制化的mRNA和脂质纳米颗粒（LNP）产品及服务覆盖药物和疫苗开发的各个阶段，从研发到符合GMP的生产，提供端到端的一站式解决方案。

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